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Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 9297 (2023) Cite este artigo

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A inibição do fator de iniciação eucariótica 4A foi proposta como uma estratégia para combater patógenos. Os rocaglatos exibem as maiores especificidades entre os inibidores de eIF4A, mas seu potencial antipatogênico não foi avaliado de forma abrangente em eucariotos. A análise in silico dos padrões de substituição de seis resíduos eIF4A1 aa críticos para a ligação do rocaglato revelou 35 variantes. O docking molecular de complexos eIF4A:RNA:rocaglato e ensaios de desvio térmico in vitro com variantes selecionadas de eIF4A expressos de forma recombinante revelaram que a sensibilidade se correlacionou com baixas energias de ligação inferidas e altos deslocamentos de temperatura de fusão. Testes in vitro com silvestrol validaram a resistência prevista em Caenorhabditis elegans e Leishmania amazonensis e a sensibilidade prevista em Aedes sp., Schistosoma mansoni, Trypanosoma brucei, Plasmodium falciparum e Toxoplasma gondii. Nossa análise revelou ainda a possibilidade de direcionar importantes patógenos de insetos, plantas, animais e humanos com rocaglatos. Finalmente, nossas descobertas podem ajudar a projetar novos derivados sintéticos de rocaglato ou inibidores alternativos de eIF4A para combater patógenos.

Visar a tradução eucariótica surgiu como uma estratégia potencial para combater patógenos1,2,3,4. Das três etapas que constituem a tradução - iniciação, alongamento e terminação, a iniciação atraiu um interesse particular como alvo devido aos muitos fatores envolvidos e ao seu efeito limitante da taxa na tradução em geral5,6,7.

O altamente conservado fator de iniciação da tradução eucariótica 4A (eIF4A), uma DEAD-box RNA helicase dependente de ATP, desempenha um papel essencial na iniciação da tradução8,9. Existem duas isoformas de eIF4A, eIF4A1 e eIF4A2, com funções bioquímicas equivalentes e uma identidade de sequência de 90–95%10,11. A expressão de ambas as isoformas difere substancialmente, estando o eIF4A1 presente em quase todos os tecidos durante o crescimento celular ativo e o eIF4A2 principalmente em órgãos com baixas taxas de proliferação12.

Os rocaglatos, uma classe de flavaglinas derivadas de plantas contendo uma estrutura de ciclopenta[b]benzofurano, estão entre os inibidores de eIF4A mais potentes e específicos conhecidos13,14 (Fig. S1). Mais de 200 rocaglatos naturais e sintéticos foram descritos desde que a rocaglamida A (RocA) foi isolada pela primeira vez do mogno asiático (Aglaia sp.), o único gênero conhecido por produzir rocaglatos15,16,17,18. Rocaglatos prendem complexos eIF4A:RNA contendo cadeias de RNA com estruturas secundárias estáveis, como haste-loops ou G-quadruplexes e também trechos de polipurina no 5'UTR, todos associados a subclasses de mRNAs, incluindo proto-oncogenes e mRNAs virais19,20,21. Tais mRNAs são preferencialmente processados ​​por eIF4A e estão frequentemente associados a proliferação celular e regulação traducional22,23,24. A preferência do eIF4A para desenrolar mRNAs com estruturas secundárias estáveis ​​em seus 5'UTRs, e a avidez dos rocaglatos pelos complexos eIF4A:RNA resultantes, torna esta uma abordagem potencialmente viável para combater patógenos devido à baixa toxicidade para humanos e animais25.

Estudos in vivo demonstraram o potencial terapêutico dos rocaglatos no câncer. O análogo sintético de zotatifina está atualmente passando por um estudo clínico de Fase 1/2 para tumores sólidos26 e um estudo clínico de Fase 1 de aumento de dose para COVID-19, indicando seu potencial para atividade antiviral direcionada ao hospedeiro27. Vários outros estudos mostraram a eficácia dos rocaglatos na prevenção da replicação de vários vírus de RNA, apoiando o potencial dos rocaglatos como pan-antivirais28,29,30,31,32,33.

O potencial antipatogênico dependente de eIF4A de rocaglatos foi demonstrado para Plasmodium falciparum e P. berghei, Candida auris e vários outros patógenos eucarióticos3,34 (ver Tabela S1). Outros patógenos são resistentes a rocaglatos, por exemplo, Entamoeba histolytica e Leishmania donovani35,36 (ver Tabela S1).